APLICAÇÃO DE CÁLCULO QUÂNTICO PARA IDENTIFICAÇÃO DE RESÍDUOS-CHAVE NA INIBIÇÃO SELETIVA DA PI3K-ALFA

Abstract

A proteína fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) compõe a via metabólica PI3K/AKT/mTOR, a qual é responsável por diversas atividades no organismo, como o crescimento, sinalização e manutenção celular. A PI3K está associada a diversas patologias, que incluem o subtipo de linfoma não-Hodgkin (NHL), o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), considerado o subtipo agressivo mais comum. Dessa forma, percebe-se a importância da compreensão das isoformas PI3Kα e PI3Kδ para a elucidação do papel dessas, quando relacionadas a anomalias malignas. Sobre tal perspectiva, neste trabalho, estudou-se o mecanismo de inibição seletivo da PI3Kα e identificou-se resíduos relevantes em tal interação. Foram utilizadas estruturas cristalográficas depositadas no site Protein Data Bank, contendo coordenadas da PI3Kα (5DXT) e Pi3Kδ (5DXU), ambas ligadas ao inibidor seletivo da isoforma alfa (GDC-0326). As estruturas foram submetidas ao método de Fracionamento Molecular com Caps Conjugadas (MFCC) combinado com Cálculos quânticos baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT). Os resultados mostraram os resíduos com maior relevância no complexo PI3Kα-GDC-0326, os quais são Ile932 (-9.8 kcal/mol), Ile848 (-4.9 kcal/mol), Met922 (-4.4 kcal/mol), Trp780 (-4.2 kcal/mol), Val850 (-4 kcal/mol), Val851 (-3.6 kcal/mol), Thr856 (0.1 kcal/mol) e Arg770 (0.5 kcal/mol). Para o complexo PI3Kδ-GDC-0326, os resíduos foram Ile910 (-8.8 kcal/mol), Val828 (-4.1 kcal/mol), Tyr813 (-4 kcal/mol), Ile825 (-3.8 kcal/mol), Met900 (-3.7 kcal/mol), Met752 (-3.7 kcal/mol), Thr933 (0.2 kcal/mol) e Asn836 (02 kcal/mol). Desta forma, os resultados auxiliarão a melhor compreensão dos mecanismos de seletividade de inibidores da proteína PI3Kα e contribuirão para estudos futuros com foco na prospecção e desenvolvimento racional de novos inibidores.